Behandelopties

Behandelstudie VUmc Amsterdam

VUmc Amsterdam is per maart 2011 begonnen met een behandelstudie voor kinderen gebaseerd op de nieuwste inzichten: DIPG VUmc 01. Behandelstudie wil zeggen dat men nog niet weet of de behandeling de prognose van kinderen met een ponsglioom verbetert.

Het onderzoek bestaat uit drie fasen, namelijk fase a, b en c. Bij diagnose worden ouders en kind gevraagd of er een biopt (een hapje uit de tumor) genomen mag worden. Dit wordt gebruikt om het type tumor te onderzoeken, maar ook om te onderzoeken of de tumor specifieke eiwitten bevat waar medicijnen uit fase b tegen gericht zijn. Het biopt is niet verplicht; zonder biopt kunnen patiënten ook meedoen aan de studie.

Fase a: De standaard bestraling wordt gecombineerd met het middel gemcitabine. Dit geneesmiddel dringt goed door in de hersenen en versterkt de werking van de radiotherapie.

Fase b: Indien de tumor toch doorgroeit, kunt uw kind behandeld worden met een combinatie van eiwitgerichte medicijnen en chemotherapie. Het gaat om de middelen erlotinib, everolimus, bevacizumab en irinotecan. Gekeken wordt of de combinatie goed verdragen wordt en of tumorgroei geremd wordt. Zowel kinderen uit fase a, en kinderen die alleen bestraald zijn, kunnen meedoen in Fase b.

Fase c: Gaat van start als de studies van fase a en b afgerond zijn en veilig zijn gebleken. In de studie van face c worden fase a en b gecombineerd. De combinatie gemcitabine en radiotherapie (fase a) wordt dan direct gevolgd door de combinatie erlotinib, everolimus, bevacizumab en irinotecan (fase b), zonder tussenpose, dus wordt er niet gewacht tot de tumor doorgroeit.

Momenteel vindt het onderzoek alleen in VUmc plaats. Het doel is dit onderzoek in de toekomst ook in andere academische ziekenhuizen plaats te laten vinden.
Voor meer informatie kunt u contact opnemen via het volgende e-mailadres: dipg@vumc.nl

Trial ErasmusMC/ Sophia kinderziekenhuis
In het ErasmusmMC/ Sophia kinderziekenhuis is onderzoek van start gegaan naar de veiligheid en haalbaarheid van het ketogeen dieet in de behandeling van recidief of progressief ponsglioom bij kinderen. Het ketogeen dieet wordt al lange tijd toegepast bij kinderen (2 – 5 jaar) met epilepsie. Er is dus voldoende ervaring met het dieet. Inmiddels hebben wij weet van één DIPG patient die het gevolgd heeft en het dieet wordt wel als zwaar ervaren. Het voornemen is 10 patiënten in 2 jaar tijd in de studie te includeren, waarbij na 5 patiënten een tussentijdse analyse gedaan zal worden. Het dieet is niet gericht op genezing maar op levensduurverlenging. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met ons via info@stichtingsemmy.nl of navragen via de behandeld specialist.

Verenigde Staten van Amerika
In Amerika worden jaarlijks ca. 300 kinderen gediagnosticeerd met een DIPG.
Ouders daar hebben via Yahoo een groep opgezet waar je ook als Nederlander lid van kan worden. 
Het adres is: http://health.groups.yahoo.com/group/DIPG
 . In deze groep worden meerdere behandelmethoden besproken alsmede trials die aan de gang zijn. 
De groep is zeer actief, ook stichtingen kunnen zich aanmelden en er zijn diverse databases voor ouders. Trials zijn te volgen via http://clincaltrails.gov en www.cancer.gov.

Grote Amerikaanse stichtingen zijn: www.thecurestartsnow.org en www.justonemoreday.org.

Chemotherapie en DIPG
Vrijwel altijd wordt de behandeling gestart met bestraling. Van de patiënten ervaart 75% verbetering van de symptomen. Deze bestralingsperiode duurt overal 6 weken, alleen in Nijmegen bieden ze een alternatief van 13 bestralingen. Ze geven een hogere dosis hierbij en in de onderzoeksstudie is geen significant verschil gevonden in overlevingstijd. Dat wil dus niet zeggen dat er geen verschil is, het is alleen niet significant gezien de kleine onderzoekspopulatie. Tot nu toe is er geen overlevingsvoordeel bemerkt bij het gebruik van chemotherapie voor of na bestraling. Ook meer bestraling levert geen langere symptoomvrije periode op of langere overleving. Ook middelen die de cellen gevoeliger moeten maken voor bestraling hebben tot op heden geen voordeel geboden. Zeker is dat temozolomide niet werkt bij DIPG (ook al werkt dit medicijn wel bij gliomen en wordt het goed getolereerd). Daarnaast kent de pons waar de tumor zit een super hersen-bloed-barriere. Dat wil zeggen een laag cellen die rond de pons zitten en die ervoor zorgen dat de pons ‘beschermd’ is tegen kwade stoffen… Om een chemotherapie succesvol te laten zijn, zal deze barrière uitgeschakeld moeten worden. Hiervoor zijn de laatste jaren een aantal methoden bedacht die momenteel ook getest worden zoals ‘interarterial chemotherapy’, een nieuwe studie hiervan is nu geopend bij John Hopkins en CED. CED staat voor Convection Enhanced Delivery en het gaat hierbij om locale toediening van de medicijnen. Hiervoor is nu een studie open bij NIH, welke geleid wordt door Mark Souwedain.

Naast deze studies zijn er nog een aantal interessante studies die zich richten op DNA-herstel (PBTC-033 Studie), moleculair gerichte middelen, (Mark Kieran Studie) of Immunotherapie (Peg Intron vaccinatie trial).

Tot nu toe werd altijd uitgegaan dat meer chemo altijd beter is en dat de volwassen-dosering van belang is. En dat het geven van dezelfde chemo meer dan 1 keer de cellen gevoeliger voor die chemo zal maken. Beide veronderstellingen zijn onjuist. De gedachte is dat om deze tumor uiteindelijk te verslaan een combinatie nodig zal zijn van bestraling, conventionele chemo, chemo gericht op het uitschakelen van bepaalde eiwitten, CED en dan alles een aantal keren toepassen.

Een nieuw middel waar de verwachtingen hoog van zijn, is panobinostat (zie ook het verslag over de familiedag 2015). Dit middel zou het onderzoeksteam in het VUmc graag straks via CED willen geven. Helaas is dit middel niet vloeibaar verkrijgbaar en kan dus tot op heden alleen oraal genomen worden. In Amerika is o.m. Michelle Monje bezig met het opzetten van een trial, er zijn al kinderen die het middel uit compassie krijgen zoals Chad Carr (www.facebook.com/prayforchadcarr)/.

De hoeveelheid die hij krijgt is gelijk aan de startdosis van fase 1 van de trial die er dus aan komt. Dr. Kathy Warren van NIH is bezig met studies met primaten om te zien hoeveel van het medicijn daadwerkelijk in de pons terechtkomt als het oraal wordt toegediend. Gebruikelijk dosis is 3x per week een pil en dan een week rust. Met name omdat het medicijn effect heeft op de bloedplaatjes. Een ander mogelijke bijwerking is diarree. Misselijk komt niet vaak voor.

Ervaringsverhalen
Elke behandelde specialist kent ze: patiënten die ondanks de diagnose overleven. Ook bij deze ziekte komt het voor. Hieronder allereerst een aantal ervaringsverhalen waarbij er sprake was van een ‘betere’ of zelfs overleving. Of het aan de behandeling ligt of dat er toch sprake is van een ander soort tumor is tot op heden nog niet duidelijk.
Uit Oostenrijk kwam een succesverhaal over een meisje die na tumorgroei dramatische vooruitgang vertoonde door een combinatie van cisplatin, etoposide en ifosfamide.
Speciale aandacht ook voor het middel Nimotuzimab. Dit middel bereikt ook soms zeer goede resultaten. Bijvoorbeeld bij Benny Watters (diagnose: 18.01.2008), www.caringbridge.org/visit/bennywatters. Hij heeft het twee jaar geweldig gedaan op dit middel maar ervoer daarna progressie. Heeft daarna nog aan vier andere trials deelgenomen maar overleed uiteindelijk op 08.09.2010.
 Één meisje in Amerika is lange tijd goed gegaan met nimotuzimab. Helaas kreeg zij uiteindelijk toch progressie met ook uitzaaiingen in de ruggegraat. Na extra bestraling en een chemokuur met avastin ging het steeds slechter met haar. In december 2009 is zij dan ook overleden. http://www.caringbridge.org/visit/clairemccolloch
Een tijd was in Amerika het middels Avastin in gebruik bij progressie het meest gebruikt wordt, veelal in combinatie met Ironetecan. Maar er zijn ook al weer ervaringen dat avastin een tumor kwaadaardiger maakt. 
Ook Andrew Smith kreeg avastin en ironetecan (www.caringbridge.org/visit/aws). Na progressie zat hij eerst op temodar (=temozolomide) maar dat werkte niet. Zestien maanden na diagnose, negen maanden na progressie, vertoonde de MRI een afname van de tumor. Helaas was dit niet blijvend is hij inmiddels overleden.
 Carter Harris werd gediagnosticeerd in februari 2009 waarbij gelijk ook uitzaaiingen naar de grote hersenen en ruggemerg werden geconstateerd. In april, laatste week van bestraling, kreeg hij ademhalingsmoeilijkheden en moest een tracheotomie worden toegepast. Begin juni begon hij aan een chemokuur met op dag 1 avastin, ironotecan en temodar, dag 2 t/m 5 temodar, dag 15 avastin/ironetecan. Op de MRI van 10 juli jl. (na slechts 1 cyclus van chemo) bleek de tumor met bijna 25% gekrompen te zijn en had hij weer gevoel in de rechterkant. Begin augustus mocht hij weer naar huis (www.carterharris.blogspot.com). Na de mexicaanse griep overwonnen te hebben en diverse infecties werd helaas op 6 november 2009 geconstateerd dat de tumor was gegroeid. Hij overleed op 14 december 2009.
 Een bijzonder verhaal is ook het verhaal van Nina Roses. Zij is gediagnosticeerd op tweeënhalf jarige (begin 2006,   www.carepages.com/carepages/ninasroses). In mei 2006 is zij bestraald met een chemo erbij. Vervolgens heeft zij een cocktail gekregen met daarin CCNU, cisplatin, temodar, irinotecan en avastin. De tumor kromp dramatisch. De chemo’s zijn één voor één gestopt, in mei 2008 is voor de laatste keer chemo toegediend, te weten avastin. Het gaat uitstekend met haar en de tumor lijkt dood. Laatste MRI was in juni 2010 en wederom bleek de tumor stabiel.
Wij wijzen ook nog even op Morgan Pritchet, gediagnosticeerd op 31 oktober 2007 (www.caringbridge.org/visit/ladybug). Na progressie naam zij deel aan AZD2171 trial (lijkt op Avastin). En na twee maanden was de tumor met 20% gekrompen. Daarna stabiel en toen weer groei. Daarna werd een metronic protocol gevolgd, een combinatie van 5 verschillende medicijnen. Ze was 12 weken onder behandeling met dit nieuwe protocol en de tumor was weer stabiel. Het protocol was een combinatie van etoposide, cytoxin en temodar, en 2 andere nl. accuntane en celebrex. Helaas kon haar lichaam de chemo uiteindelijk niet meer aan en is zij overleden in juli 2009.
 Kayla Lucius (www.caringbridge.org/visit/kaylalucius) werd gediagnosticeerd op 23.08.2005. Kayla werd bestraald en vervolgens besloten haar ouders haar volledig alternatief te behandelen met een dieet van Dr. Jeanne Wallace, ruta/cal phos, voetbaden en laser behandelingen. Kayla ging goed tot 15 januari jl. toen er een nieuwe massa werd ontdekt aan de andere kant van de pons. Zij was het tweede kind waar wij van hoorden waarbij tegen de ouders werd verteld dat dit waarschijnlijk kwam door de bestraling. Nu werden wel conventionele behandelingen toegepast met chemo DCA en Ribavirin. Helaas is Kayla overleden in juni 2010.
Annabelle Crowson (diagnose september 2005): www.caringbridge.org/visit/annabelle. Ervaart langzame turmorgroei en krijgt nu chemotherapie.
Bridget Misk werd gediagnosticeerd in augustus 2006 op veertienjarige leeftijd. www.caringbridge.org/visit/bridgetm.
 Zij overleed in augustus 2012.

Burzynski Clinic
Dan zijn er nog een aantal kinderen die behandeld worden door dr. Burzynski in Houston Amerika. Zijn website is www.burzynskiclinic.com.
 Hij vraagt behoorlijk veel geld voor zijn behandeling en wordt door de gewone medici niet echt vertrouwd.
 De afgelopen tijd hebben wij een drietal kinderen gevolgd die bij hem onder behandeling waren. 
Twee van hen zijn inmiddels overleden (Elizabeth Kulikowski: http://caringbridge.org/visit/elizabethkulikowski en Jalyn Eamon: geen website op dit moment).
 De derde ervaarde progressie (Georgia Marshall: www.caringbridge.org/visit/georgiamarshall). Zij ging toen over op Nimotuzimab en de MRI van 8 december jl. vertoonde op zijn minst een stabiele tumor. En dat na progressie. Helaas kreeg Georgia een bloeding in de tumor en overleed zij op 14 januari 2010. Ervaring over de Burzynski clinic staat ook in de blog van Noah Stout: www.iheartnoah.org. Helaas is hij ook inmiddels overleden.

Overlevers
Er zijn ook kinderen die na diagnose en eventueel een eerste behandelcyclus zoals bestraling goed gaan. Wij gaan ze niet allemaal behandelen maar geven wel een aantal websites:

Emily Kerns: www.caringbridge.org/visit/emilykerns
Connor Frankenberg: www.caringbridge.org/visit/connorfrankenberg
Dasia Atkinson: www.caringbridge.org/visit/dasiaatkinson
Kayla Lamar: www.caringbridge.org/visit/kaylalamar
ClayDixon: www.caringbridge.org/visit/claydixon Wel interessant. Clay werd gediagnosticeerd in december 2007. Heeft biopsie gehad, bleek graad II astrocytoma te zijn. Gelijk chemo gekregen en leeft nog steeds. Is absoluut zeker een DIPG!
Hunter Townsend: http://www.caringbridge.org/visit/huntertownsend
JohnRobert Johnsen jr. : www.caringbridge.org/visit/johnrobertjohnsenjr
Nicole Gilbert: www.caringbridge.org/visit/nicolegilbert
. Een DIPG diagnose op haar vierde en inmiddels is ze achttien jaar oud. Tumor is wel teruggekomen en ze heeft diverse behandelingen ondergaan en last van bestralingsschade.
En niet onvermeld willen wij laten Laurel Simer. Zij is geboren op 15 mei 1989 en werd gediagnotiseerd op 9 februari 1999. Als chemo kreeg zij hoge dosis van accutane voor 20 maanden en een dieetaanpassing. Helaas heeft zij geen website, maar tot op heden (februari 2009) is er geen groei. Laurel is werkzaam als Assistant Sports Information Director bij Utica College in New York.
Al genoemd is Nina Rose, www.carepages.com/carepages/ninasroses.
 Diagnose op 2-jarige leeftijd, inmiddels 9 jaar. Wel behoorlijke schade door de bestraling op jonge leeftijd, gehoorverlies, groeistoornis en mentaal loopt ze achter.
Een kind met geen DIPG maar wel een hersenstamglioom (tumor zit vast aan de hersenstam):
 Cooper Bryan : www.carepages.com/carepages/cooperbryan
Mia Gerold, www.caringbridge.org/visit/marvelousmia

Dieet
Sommige kinderen gediagnostiseerd met DIPG zijn op een dieet. Wij hebben hier geen mening over maar willen het slechts melden.
Voor meer informatie verwijzen wij iedereen naar de websites van twee kinderen die goed gaan/gingen en op dieet zijn/waren:
 Kayla (http://www.caringbridge.org/visit/kaylalucius) en Dylan.

Homeopathie
De ouders van Max-Emil uit Finland (Nederlandse vader) hadden hun hoop gevestigd op een homeopathische kliniek in Duitsland (http://www.hahnemann-klinik.de/). Zij hebben vrijwel de gehele maand februari 2010 in de kliniek doorgebracht en hadden daarna wekelijks contact en krijgen het “medicijn” opgestuurd.
De behandeling diende zelf betaald te worden.
 Helaas is het wonder Max overleden op 4 december 2010.

Opnieuw bestralen
In Nederland gebeurt dit sinds kort ook. Zowel in Amsterdam als in Nijmegen is dit mogelijk. Vooral in Radboud MC staat men open voor een snelle herbestraling, in VUmc moet er een jaar verstreken zijn. Hernieuwd bestralen heeft als grootste risico dat een kind op latere leeftijd hersenbeschadiging heeft. Maar ja, als we zeker zijn van progressie en er geen genezende behandeling is, kan opnieuw bestralen wel weer voor een nieuwe goede periode zorgen waarin het kind weer geniet. Zeker is wel dat de tumor uiteindelijk weer zal gaan groeien. Herbestralen is geen wondermiddel, mocht een kind niet goed reageren op de 1e bestraling dan kan het zo zijn dat bestralen zelfs tot verslechtering leidt en herbestralen is dan uitgesloten. Te snel weer bestralen kan en zal leiden tot necrosis (oftewel het afsterven van hersenweefsel) en daarmee leiden tot een sneller overlijden van de patient. Er zijn 6 beschrijvingen van herbestraling van de universiteit van Houston, die over het algemeen ook redelijk succesvol waren, niet genezend, maar wel levensverlengend. Link naar deze studie is http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21297433. Ook in de Yahoo Group kan gezocht worden naar ‘reirradiation’.

Er blijft hoop!

Extra informatie studies Temozolomide
Study metronomic temozolomide with RT

Eur J Cancer. 2010 Jul 23.
A multi-centre Canadian pilot study of metronomic temozolomide combined with radiotherapy for newly diagnosed paediatric brainstem glioma.
Sharp JR, Bouffet E, Stempak D, Gammon J, Stephens D, Johnston DL, Eisenstat D, Hukin J, Samson Y, Bartels U, Tabori U, Huang A, Baruchel S.
New Agent and Innovative Therapy Program, Department of Paediatrics Division of Haematology/Oncology, Hospital for Sick Children, 555 University Avenue, Toronto, Ontario, Canada M5G 1X8.
Abstract
PURPOSE: Survival rates for paediatric diffuse intrinsic brainstem glioma (DIBSG) are dismal. Metronomic dosing of temozolomide (TMZ) combined with standard radiotherapy may improve survival by increasing the therapeutic index and anti-angiogenic effect of TMZ. This study aimed to evaluate the safety and efficacy of this regimen in paediatric DIBSG patients. METHODS: Children aged 18years or younger with newly diagnosed DIBSG were treated with standard radiotherapy and concomitant metronomic TMZ at 85mg/m(2)/day for 6weeks, followed by metronomic TMZ monotherapy at the same dose. Treatment was continued until tumour progression or unacceptable toxicity occurred. Primary endpoints included overall survival and toxicities. For patients who consented, plasma and urine samples were collected at diagnosis, post-induction and prior to each course of maintenance therapy for the quantification of angiogenesis markers. RESULTS: Fifteen eligible patients were enrolled, with a median age of 6.4years. The most common toxicities were myelosuppression, most notably prolonged lymphopaenia and thrombocytopaenia. The only dose-limiting toxicity was thrombocytopaenia. Intratumoural haemorrhage was confirmed in one patient. Median time to progression was 5.13months (95% CI=6.4, 10.8) and median overall survival (OS) was 9.8months (95% CI=6.4, 10.8). Six-months OS was 80%+/-10.3%, with a 1-year OS of 20%+/-10.3%. Serum levels of both VEGF and endoglin tended to decrease during the first two cycles of therapy. CONCLUSION: Chemoradiotherapy with metronomic dosing of TMZ showed similar toxicity to previous TMZ regimens, and does not appear to improve survival in paediatric DIBSG.

TMZ and report from France
In the ISPNO asbstracts France now has results out there with DIPG and temozolomide that mirrors what has already been published as well as the ACNS0126 COG study that will hopefully be published sometime.
Conclusion- TMZ with radiation has not improved the outcome of diffuse pontine gliomas and is associated with higher toxicity than radiation alone.
18 kids (mean age 6.3 years) were treated between Sept 2005 and Sept 2009 with radiation and daily temozolomide followed by adjuvant TMZ 4 weeks after the end of radiation (six 28 day cycles with 5 days on TMZ). After the end of radiation- 13 had partial response, 3 had stable disease and 2 had progression. Median survival was 8.8 months (range 11 days to 17.6 months). Regarding complications- 9 had grade 4 thrombocytopenia and 6 had neutropenic fevers. Three had psuedoprogression on imaging.